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Tumore del polmone, nei non fumatori è un’altra malattia

Per la prima volta, l’identikit molecolare dell’adenocarcinoma polmonare dimostra che la malattia è differente tra fumatori e non fumatori. E anche tra uomini e donne. La scoperta apre la strada a strategie di cura più mirate per i pazienti che non hanno mai fumato. Lo studio su Cell

4 minuti di lettura
Foto di Michal Jarmoluk da Pixabay
Foto di Michal Jarmoluk da Pixabay 
Il carcinoma polmonare di chi non fuma è una malattia biologicamente distinta da quella dei fumatori. Ed è differente è anche tra uomini e donne. La scoperta è descritta in uno studio pubblicato su Cell che ha realizzato la mappatura proteogenomica completa (cioè l’identikit dei geni e delle proteine, loro funzioni comprese) delle cellule tumorali. Si tratta dello studio più completo condotto su una popolazione di non fumatori, che aumenta le conoscenze su uno dei grandi killer oncologici che solo in Italia provoca quasi 34 mila decessi l’anno, e che in prospettiva apre la strada a trattamenti più personalizzati per quei pazienti che per tutta la vita hanno evitato il maggior fattore di rischio del tumore del polmone, cioè il fumo, ma che di tumore del polmone si ammalano lo stesso: nel nostro paese sono il 15-20%.
 

Lo studio

Il lavoro è durato sei anni ed è stato realizzato da un’equipe di ricercatori di Taiwan e inglesi, che hanno analizzato campioni di tessuto tumorale di 103 pazienti di Taiwan con cancro del polmone, la maggior parte dei quali non fumatore. Delle cellule cancerose hanno identificato i geni, le mutazioni, l'insieme delle proteine coinvolte (detto proteoma) e la loro funzione. In questo modo hanno scoperto l’esistenza di una serie di modificazioni genetiche, che sono diverse tra fumatori non fumatori, a seconda dell'età e anche del sesso dei pazienti.
 

Mutazioni diverse per uomini e donne

Per esempio hanno visto che alcuni tumori in fase iniziale dei non fumatori sono biologicamente simili alla malattia più avanzata dei fumatori. E che mentre nelle donne era spesso presente una mutazione dell’oncogene EGFR - un gene noto contro il quale abbiamo farmaci mirati - negli uomini i difetti più comuni erano a carico di altri geni: KRAS e APC. Una differenza ‘di genere’ che potrebbe influenzare la risposta alle cure a seconda che il paziente sia maschio o femmina. In tre quarti dei pazienti con meno di 60 anni, e in tutte le donne prive di EGFR mutato, sono state riscontrate variazioni a carico dei geni della famiglia APOBEC. Le proteine APOBEC svolgono diverse funzioni negli esseri umani e giocano anche un ruolo importante nei meccanismi di difesa immunitaria contro i virus. Se dirette dal cancro, però, possono accelerare l’evoluzione della malattia e favorire le resistenze ai farmaci.
 

Gli inquinanti ambientali

Il team di ricerca ha anche selezionato gruppi di pazienti - in particolare tra le donne anziane- i cui tumori presentavano modelli di mutazione associati a sostanze cancerogene ambientali. Perché se fermo resta il fatto che il fumo rappresenta il principale fattore di rischio del carcinoma polmonare, non va tuttavia dimenticato che anche altre sostanze sono in grado di favorire lo sviluppo della malattia: a partire da quelle presenti nelle zone inquinante del mondo.
 

Verso la diagnosi precoce

Infine, il team ha identificato 65 proteine molto attive nei tumori polmonari abbinate a farmaci già esistenti. E hanno scoperto che la proteina MMP11, che sta per matrix metallopeptidasi 11, è associata a una sopravvivenza ridotta e che quindi si potrebbe utilizzare come marker per la diagnosi precoce del carcinoma del polmone.

Ora, cosa significa tutto questo sul piano della conoscenza del carcinoma polmonare e soprattutto delle cure per i pazienti, in particolare per i non fumatori? "Il fatto di aver trovato modelli mutazionali diversi tra fumatori e non fumatori e tra donne e uomini, ci suggerisce, per esempio, che una donna che non ha mai fumato probabilmente risponderà in modo diverso ai trattamenti rispetto a un fumatore di sesso maschile”, ha dichiarato Jyoti Choudhary, team leader della Proteomica funzionale dell’Institute of Cancer Research (ICR) di Londra, una delle istituzioni che ha partecipato al lavoro. E per il collega Paul Workman, che ha definito lo studio “un’immersione profonda nella biologia del carcinoma polmonare dei non fumatori”, i risultati ottenuti offrono nuove modalità per distinguere i pazienti con caratteristiche tumorali diverse, modalità che potrebbero essere sfruttate per elaborare strategie di trattamento su misura. "Il carcinoma polmonare - ha aggiunto Workman - è il più grande killer oncologico nel Regno Unito ma gran parte di ciò che sappiamo della malattia proviene da studi sui fumatori. Spero che questo nuovo studio potenzi davvero la medicina di precisione per i non fumatori, e permetta di mettere a punto opzioni di trattamento più intelligenti".
 

Un lavoro di conoscenza e, in prospettiva, di cura

“Questo studio espande la cultura su questa patologia e, sebbene su breve periodo non modifichi il lavoro dell’oncologo, in prospettiva può offrire un contributo sul piano delle cure e sulla capacità di selezionare i pazienti con profili molecolari differenti, e quindi da destinare a differenti percorsi terapeutici”, commenta Massimo Di Maio, Segretario Nazionale Aiom (Associazione Italiana Oncologia Medica) e Direttore dell’Oncologia dell’Ospedale Mauriziano di Torino. "Il merito fondamentale degli autori è di essersi concentrati sui non fumatori - riprende di Maio - che in Italia sono il 15-20% del totale, ma in Asia molti di più. Sono pazienti un po’ orfani. Il tumore del polmone spesso viene scoperto quando è già in fase avanzata, ma mentre i fumatori tendono a sottoporsi a controlli, i non fumatori non lo fanno, quindi la probabilità di essere diagnosticati più tardi è più alta”.

“Oggi abbiamo molti farmaci contro il tumore del polmone. Per il trattamento delle fasi precoci e in molti stadi operabili si utilizza la chemioterapia, che è pesante e non è miracolosa, e  per la quale selezione del paziente non c’è – dice Di Maio – quindi sapere da subito che un sottogruppo di pazienti risponderà meglio a una cura o, al contrario, non risponderà, è un grosso vantaggio. Per esempio sappiamo che l’EGRF mutato è più frequente in chi non fuma e sappiamo anche che questi casi rispondono poco all’immunoterapia. La prospettiva è di fare il profilo molecolare dei tumori del polmone nelle fasi precoci di malattia, per misurare subito sul paziente singolo la cura più efficace”.
 

Il futuro non può prescindere dal profilo molecolare

Possiamo ipotizzare che nel giro di 5-10 anni avremo farmaci non solo per la malattia metastatica ma anche per le fasi precoci, grazie anche a studi come questo che permettono di selezionare i pazienti con target particolari, e quindi anche in base al fumo. "In futuro - conclude Di Maio - non potremo prescindere dal tracciare il profilo molecolare dei singoli pazienti per selezionare la strategia terapeutica più adatta per ciascuno”.