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Il Covid oltre il Covid: l'eredità che lascia nel fisico di chi guarisce

Spossatezza, mancanza di memoria, fiato corto, dolori articolari tra i sintomi più comuni a mesi dall'infezione
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ZONE rosse, arancioni, lockdown, limiti di riempimento sui mezzi pubblici: tutte le decisioni che sono state prese in questi mesi, hanno ignorato – comprensibilmente, vista l’emergenza - un convitato di pietra: gli effetti a lungo termine del Covid-19. Questo è al tempo stesso l’aspetto più importante per il futuro di chi ha superato la malattia e l’incognita più grande, perché gli studi pubblicati sinora hanno potuto osservare lo stato di salute dei Covid-positivi solo per pochi mesi. Uno di questi studi è stato pubblicato su Jama dai medici del Policlinico Gemelli Angelo Carfì, Roberto Bernabei e Francesco Landi, e riguarda il follow-up di pazienti che hanno avuto il Covid nella forma acuta, e per questo sono stati ricoverati. “I 143 pazienti (età media 56 anni) erano stati dimessi dall’ospedale dopo un ricovero di durata media di 13,5 giorni (durante il quale il 5% di loro era stato intubato). Li abbiamo esaminati a due mesi di distanza dalla comparsa dei sintomi – spiega Angelo Carfì – e al momento di questa visita di follow-up, tutti loro erano negativi al tampone. Solo il 12,6% non aveva più alcun sintomo. Il 32% aveva uno o due sintomi e il 55% aveva più di tre sintomi.

Nessuno di loro aveva più febbre o altri sintomi acuti. Il sintomo post-Covid più comune era la spossatezza: il 53% dei soggetti dichiarava di avere ancora questa mancanza di energia e senso di affaticamento, che invece nella fase acuta della malattia colpiva il 100%”.  Questo è il sintomo post-Covid più comune anche secondo uno studio francese pubblicato in agosto sul Journal of Infection: il 55% di 120 pazienti che erano stati ospedalizzati per Covid, dopo oltre 100 giorni dal ricovero, erano affetti da spossatezza, mentre un terzo di loro aveva problemi di memoria. Nello studio pubblicato da Carfì, il secondo sintomo residuo più frequente (43,4% dei pazienti) è invece la dispnea: ovvero la mancanza d’aria dopo un piccolo sforzo.

Quell’improvvisa fame d’aria

“Questa dispnea a distanza di mesi può avere diverse spiegazioni: potrebbe essere che il virus stia ancora danneggiando i polmoni. – spiega Carfì –  oppure che li abbia danneggiati durante la fase acuta e l’organismo non riesca a riparare il danno, magari per una recrudescenza del virus o per l’effetto di qualche altra malattia che il paziente non sa di avere e che ostacola la riparazione”. Per spiegare la dispnea si può azzardare qualche ipotesi: “Quando il paziente è in reparto, nella fase acuta del Covid, vediamo delle polmoniti interstiziali molto brutte – spiega Carfì – nei polmoni succede questo: c’è un importante danno cellulare con una grande produzione di sostanze e proteine che finiscono negli alveoli, negli spazi tra gli alveoli e i vasi e in parte all’interno dei vasi. Quindi c’è un danno alveolare, un danno intorno all’alveolo e anche un danno all’interno del microcircolo polmonare, dove avvengono gli scambi di ossigeno tra l’alveolo e i vasi sanguigni”. E che succede una volta passato il virus?
“Quando il corpo riprende il controllo della situazione, iniziano i processi riparativi, che in tantissimi casi hanno successo: il tessuto polmonare ritorna com’era prima. In altre situazioni, invece, il tessuto non recupera perfettamente – spiega Carfì – e quindi rimangono accumuli e ispessimenti dovuti alla produzione eccezionale di proteine dell’infiammazione. Sono ciò che resta della battaglia avvenuta all’interno di quel tessuto”. E quindi rimane questa “coda” di dispnea.

Articolazioni infiammate

Il terzo sintomo più comune (presente nel 27,3% dei pazienti esaminati da Carfì e colleghi) sono i dolori articolari. “Non abbiamo ancora certezze, quindi bisogna ricorrere alle ipotesi – spiega Carfì – il dolore alle giunture è di natura infiammatoria: può essere che il virus si sia andato a nascondere là dentro, per poi spegnersi e riattivarsi. Oppure può essere che nelle articolazioni sia in atto un processo riparativo dei danni fatti dal virus: anche questi processi, infatti, possono liberare sostanze infiammatorie. Quindi il sintomo può essere una lunga coda della riparazione dei tessuti”.

Bocca e occhi secchi appena svegli

Meno di uno su cinque dei pazienti esaminati da Carfì a due mesi dalla malattia soffriva della cosiddetta sindrome secca o sindrome di Sjögren, malattia infiammatoria autoimmune che danneggia progressivamente le ghiandole lacrimali e salivari. Il sintomo è, quando ci si sveglia, un’eccessiva secchezza della bocca e degli occhi. “Devo premettere che dai dati che abbiamo finora non siamo autorizzati a trarre conclusioni, perché servirebbero biopsie e analisi molecolari che non abbiamo fatto – spiega Carfì – però una spiegazione potrebbe essere che le mucose del cavo oro-faringeo e quelle degli occhi, se attivamente infettate dal virus, possano essere rimaste danneggiate”. Il sintomo della secchezza di bocca e occhi potrebbe essere più che un effetto diretto del corpo. “Nella sindrome di Sjögren il sistema immunitario attacca l’organismo perché scambia le normali cellule del corpo per minacce estranee come batteri e virus” - spiega Betty Raman, cardiologa e ricercatrice al Radcliffe Department of Medicine dell’Università di Oxford  – ecco perché non mi stupisce che i malati di Covid abbiano sintomi simili alla sindrome di Sjögren. Quando si ha un danno esteso all’organismo, come nel caso del Covid, vengono rilasciate particolari proteine nel sangue e le cellule del sistema immunitario scambiano queste proteine per invasori, scatenando la reazione immunitaria. Ad esempio sappiamo che nei bambini guariti dal Covid, può rimanere un disturbo infiammatorio sistemico che si sviluppa allo stesso modo delle malattie autoimmuni”.

Forma acuta e danno polmonare

Cosa può rimanere nei polmoni dopo la forma più acuta di Covid? Se lo è chiesto un gruppo di ricercatori dell’Università di Trieste e dell’Icgeb (International Centre for Genetic Engineering and Biotechnology) di Trieste, che ha effettuato autopsie di 41 persone trovando dei segni di persistenza del virus anche qualche mese dopo la fase più acuta. Lo studio relativo è pubblicato su EBioMedicine. “In alcuni pazienti che erano deceduti a distanza di diversi mesi dalla diagnosi di positività abbiamo trovato presenza sia di Rna che di proteine del virus – spiega Serena Zacchigna, ricercatrice all’Icgeb – ciò che abbiamo visto è che non in tutti, ma in alcuni, il virus rimane presente nel medio-lungo termine anche a livello polmonare”. Nei polmoni sono stati trovati degli agglomerati delle cellule che il virus fa scoppiare dopo averne preso il controllo per potersi replicare.
 

Fibrosi (anche negli asintomatici)

“Un aspetto patologico che può far pensare alle conseguenze a lungo termine del Covid, è la permanenza in molti pazienti di cellule molto strane – spiega Zacchigna – sono i cosiddetti “sincizi”, ovvero cellule che si fondono tra di loro: questo potrebbe favorire l’evoluzione di fibrosi polmonare”. Tracce di fibrosi polmonare sono state trovate anche negli asintomatici, come riporta uno studio pubblicato in settembre su Annals of Internal Medicine. Circa il 54% degli asintomatici aveva le cosiddette “opacità a vetro smerigliato”, piccole aree infiammatorie associabili a un inizio di fibrosi.

Un’altra caratteristica trovata dai ricercatori è la presenza di concentrazioni di infiltrato infiammatorio attorno ai vasi polmonari, in presenza o in assenza di quei trombi che sono una manifestazione tipica della malattia. “Ciò può portare a ipertensione polmonare, ovvero aumento della pressione nei vasi – spiega Zacchigna -  in alcuni pazienti abbiamo visto che i vasi del polmone erano infiammati, con un ispessimento della parete. E quando la parete si ispessisce, in genere la pressione all’interno del vaso aumenta”. Può essere un problema per il lato destro del cuore, quello che spinge il sangue nel polmone: se la pressione interna del polmone aumenta, aumenta anche la resistenza che il cuore deve vincere per pompare sangue nel polmone, e quindi il cuore si affatica.
 

Quando il virus fonde le cellule

Per penetrare nelle cellule, il virione del Sars-Cov-2 usa una proteina situata sulla sua superficie, la proteina S (o proteina “spike”). “Questa proteina ha un’attività fusogenica: è questo che permette alle particelle del virus di fondersi con la membrana delle cellule per infettarle – spiega Zacchigna – Quando una cellula è infettata, lei stessa diventa produttrice di altre particelle virali, e quindi anche di proteina S. Tutte queste proteine S prodotte, proprio perché la loro funzione è la fusione, possono portare le cellule a fondersi tra di loro. Ecco perché nei polmoni dei pazienti rimangono questi gruppetti di cellule fuse. Sono cellule molto atipiche: potrebbero assomigliare, a guardarle, a cellule tumorali: ma fortunatamente non le abbiamo mai viste degenerare in tumori”.
 

Polmoni: tessuto sano rimpiazzato da tessuto cicatrizzato

Negli esami autoptici – e quindi nei pazienti deceduti per casi gravi di Covid, non in chi ha forme leggere del virus o è asintomatico- i ricercatori del gruppo di Serena Zacchigna hanno trovato danni all’architettura dei polmoni, con tessuto sano rimpiazzato da tessuto cicatrizzato. “In genere il polmone sa rigenerarsi. In diversi pazienti, probabilmente per via dell’età avanzata che inficia le capacità rigenerative, abbiamo trovato la permanenza di parecchie fibrosi, soprattutto attorno ai vasi. – spiega Zacchigna – ci si potrebbe aspettare che i pazienti colpiti da polmoniti più severe abbiano un rischio maggiore di sviluppare fibrosi negli anni a venire”. Ciò potrebbe tradursi, anche a lungo termine, in qualche forma più o meno lieve di insufficienza respiratoria. “Perché il polmone è un organo molto elastico: per funzionare bene deve espandersi e poi comprimersi. Il problema della fibrosi è che tende a rimpiazzare la sostanza che rende il polmone spugnoso ed elastico: l’elastina, ovvero la principale componente della matrice del polmone – spiega Zacchigna – quindi la fibrosi comporta una perdita di funzione, e meno capacità di ossigenare il sangue. Ecco perché respirare può diventare un po’ più faticoso: se un polmone è meno elastico e si distende meno, da un lato serve uno sforzo muscolare più importante per farlo distendere, e dall’altra possono verificarsi cali nella saturazione dell’ossigeno nel sangue”.
 

Se il virus si nasconde

“Ancora non sappiamo come il Sars-Cov-2 possa resistere a lungo nascosto nel corpo. Però sappiamo che esistono tanti virus che instaurano dei rapporti di quiescenza latente con l’organismo ospite, degli stati che non necessariamente implicano un’attiva replicazione virale – spiega Zacchigna – L’herpes ad esempio è un virus che rimane nelle persone infettate per tutta la loro vita. Ma sono tanti i virus capaci di rimanere in stati detti “sub replicativi”, in cui instaurano un rapporto quasi di simbiosi con l’ospite. Rimangono vivi, ma si replicano a bassissimi livelli o addirittura non si replicano, però producono un po’ di proteine. E questo permette la convivenza a lungo termine, perché non scompaginano completamente il tessuto che hanno infettato”. Lo studio dei ricercatori triestini ha esaminato, oltre ai polmoni, anche cuori, reni, encefali e fegati. “In questi altri organi non abbiamo trovato nessun indice di attiva infezione virale, né segni di presenza del virus”, spiega Zacchigna.

Stanchezza e “nebbia mentale”

Uno dei sintomi a lungo termine più citati dai pazienti che si ristabiliscono dalla fase acuta del Covid è una sorta di foschia mentale – con episodi di confusione - che può comparire insieme alla spossatezza fisica. In un sondaggio canadese su 3930 membri di un’associazione di ex pazienti Covid, circa il 50% ha riferito difficoltà di concentrazione. “La confusione e la stanchezza sono compatibili con ciò che succede all’organismo dopo un’infezione pesante, anche quelle non collegate al Covid – spiega Zacchigna – perché potrebbero essere lasciti della sindrome citochinica, vale a dire il rilascio eccessivo di citochine, le armi più potenti del sistema immunitario, che provocano danni collaterali nell’organismo”. Che l’affaticabilità, insieme alla dispnea, sia un sintomo a lungo termine lo mostrano anche studi come quello pubblicato di recente su ArXiv da 50 ricercatori britannici. “Abbiamo trovato che a tre mesi di distanza dalla diagnosi di Covid, il 64% dei pazienti aveva sintomi di affaticamento e respiro corto dopo uno sforzo – spiega Betty Raman, che è coautrice dello studio – Oltre a questo, un terzo dei pazienti aveva sintomi gastrointestinali e palpitazioni”.

Il verdetto della risonanza magnetica

La risonanza magnetica a cui il gruppo di ricerca di Betty Raman ha sottoposto i pazienti post-Covid, ha rivelato diverse anomalie. “Abbiamo esaminato polmoni, cuore, cervello, fegato e reni dei pazienti – spiega Raman – due su tre avevano anormalità nei polmoni. Uno su tre dei cambiamenti nei reni: cambiamenti che non si vedono nella popolazione normale. La risonanza ha mostrato inoltre che il 30% dei pazienti aveva qualche anomalia nel cuore e il 10% nel fegato”. Tutte queste anomalie nei diversi organi, a detta dei ricercatori, avrebbero qualcosa in comune. “Sono tutte associate ai marker sanguigni dell’infiammazione – spiega Raman – quindi c’è un legame tra l’infiammazione e le anormalità negli organi. Ciò che non sappiamo ancora è se l’infiammazione sia proprio negli organi, oppure nei vasi che portano ossigeno e nutrienti agli organi”.

Anche il cervello, in alcuni casi, è stato raggiunto dal virus. “Abbiamo visto dei cambiamenti nel talamo e nelle fibre che connettono il talamo con la corteccia cerebrale– spiega Raman – alcuni di questi cambiamenti assomigliano a ciò che si vede quando si ha un sanguinamento nel cervello dopo la rottura di un vaso”. Non esisterebbe però un legame tra quanto trovato via risonanza magnetica dal gruppo di Betty Raman e la sensazione di “foschia mentale” riportata da molti pazienti mesi dopo essere stati dimessi dall’ospedale. “Oltre alla risonanza, abbiamo effettuato dei test cognitivi sui pazienti – spiega Raman – e quello che si vede per alcuni è una difficoltà nel ricordare con precisione il giusto ordine di una sequenza di azioni da compiere. Come ad esempio: “Prendi una penna dal tavolo, apri il terzo cassetto, richiudilo, poi apri il primo cassetto e riponi lì la penna”. Per indagare più a fondo su questo sintomo cognitivo, ora inizieremo uno studio su 500 pazienti”.
 

Depressione

Anche la depressione può essere un lascito a medio-lungo termine del Covid  “Oltre un terzo dei pazienti che abbiamo esaminato nel nostro follow-up aveva forme di depressione più o meno leggere” – spiega Raman. “Questo è comprensibile – osserva Angelo Carfì – parliamo di pazienti che hanno dovuto sopportare un lungo isolamento, dove i pochissimi rapporti umani che avevano erano con personale mascherato da astronauta per pochi minuti al giorno. Questa solitudine era spezzata solo dalle telefonate con i familiari, che però erano in genere ancora più spaventati dei pazienti. Con la televisione che mostrava la fila di camion delle bare di Bergamo. È chiaro che tutte queste esperienze possono aggravare la percezione del paziente e deprimerlo”.
 

Oltre il vaccino

La proteina S permette al virus di entrare nelle cellule e causa anche le fusioni (dette “sincizi”) tra cellule infettate riscontrate da Serena Zacchigna nei polmoni dei pazienti anche a mesi dalla comparsa dei primi sintomi. “La proteina S è sicuramente un bersaglio importante per lo sviluppo di nuovi farmaci – spiega Zacchigna – se si sviluppassero dei farmaci che riescono a neutralizzare l’attività di questa proteina, da un lato potrebbero bloccare l’entrata del virus e poi, anche quando il virus riesce a penetrare, potrebbero bloccare la diffusione e la fuga delle cellule infette, oltre alla formazione dei sincizi”.
Un secondo tipo di intervento farmaceutico potrebbe invece cercare di prevenire i trombi che si verificano nel polmone e ne compromettono la funzionalità. “Dobbiamo investigare sulla loro formazione, per capire la loro origine. Bisogna capire se il virus infetta direttamente i vasi, oppure se infetta prima le cellule dell’epitelio polmonare, e queste cellule infettate solo in seconda battuta coinvolgono anche la componente vascolare – spiega Zacchigna. – Quello che abbiamo visto dalle autopsie è che sicuramente i trombi si formano nel polmone. Vale a dire che non ci sono eventi trombotici in circolo che poi arrivano al polmone. Possiamo dire questo perché nelle autopsie abbiamo trovato tanti trombi che si trovavano in stadi diversi, quindi si erano formati in momenti diversi. Ciò significa che si sono originati proprio lì nei polmoni”.