Dalle malattie rare ai tumori: i farmaci che mettono ko le proteine "sbagliate"

La pandemia ha cambiato molte cose. Tra le tante ha fatto diventare popolari come mai prima termini legati unicamente al mondo della ricerca e dei clinici, tra i quali senza dubbio spicca l'RNA. Quello dei vaccini, però, non è solo l'unico ambito di applicazione medica di questa molecola. Negli ultimi anni, per esempio, è cresciuto l’interesse verso l’RNA interference (RNAi): un meccanismo naturalmente presente all'interno delle cellule che può essere sfruttato per trattare malattie dovute al malfunzionamento di alcune proteine. In questo ambito, è appena stato approvato dall'Aifa lumasiran, farmaco destinato al trattamento dell'iperossaluria primitiva di tipo 1, una malattia rara del metabolismo che colpisce i reni, danneggiandoli.

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Come funziona l'RNA interference (RNAi)

Capire cosa succede nella malattia e come funziona il lumasiran aiuta a comprendere anche il ruolo di tutti farmaci che utilizzano l'RNAi. Prima, però, è necessario ripassare come le informazioni genetiche contenute nel DNA vengono tradotte in proteine. “Il primo passo è la trascrizione del DNA in una molecola di RNA messaggero. È questo che poi, nei ribosomi, viene letto e tradotto: la sequenza delle ‘lettere’ (nucleotidi), cioè, viene usata per costruire le proteine corrispondenti”, ricorda Stefano Vella, Adjunct Professor of Global Health, Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma. Succede così per tutte le proteine del nostro corpo, ma in alcuni casi queste proteine sono troppe o mutate, e bisogna cercare di eliminarle. Anche con l'RNAi.

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L'RNAi, infatti, è in grado di interrompere la produzione di proteine selezionate, mettendo fuori uso l'RNA messaggero. Tecnicamente, silenziandolo. Nella iperossaluria primitiva di tipo 1, in particolare, si osserva una produzione esagerata di ossalato: il lumisiran agisce diminuendo i livelli di un enzima che favorisce la produzione di ossalato, e lo fa silenziando l'RNA messaggero dell'enzima. “E' un meccanismo che agisce più a valle della terapia genica, per eliminare il difetto all'origine della malattia”, spiega Vella.

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Un meccanismo da Nobel

Come spesso accade non ci siamo inventati nulla di nuovo, lo abbiamo solo copiato da quanto esiste già in natura. Quello dell'RNA interference è infatti un meccanismo di regolazione dell'espressione genica – ovvero di tutto quell'insieme di processi che determinano come e quanto viene letto il DNA per la produzione di proteine – del tutto naturale. La sua scoperta (nel 1998) valse il premio Nobel per la medicina a Andrew Fire e Craig Mello (nel 2006). Uno degli aspetti più interessanti è che il silenziamento dell’RNA messaggero avviene con altre molecole di RNA. È un meccanismo che in natura serve, per esempio, a proteggere dalle infezioni virali (il cui genoma molto spesso è a RNA), ma che può essere sfruttato a scopi terapeutici. Come? Disegnando degli RNA specifici che si leghino all’RNA messaggero target che si vuole silenziare (è così che funziona l'interferenza a RNA). Per distruggerlo in sostanza.

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I farmaci e le malattie già trattate con RNAi

“Il primo farmaco basato sull'RNAi è stato il patisiran per l'amiloidosi ereditaria da transtiretina, arrivato nel 2018, l'anno dopo è arrivato il givorisan per la porfiria epatica”, riprende Vella. Ma la flotta dei farmaci a RNAi conta anche inclisiran, un farmaco contro l'ipercolesterolemia, ed è appena stata annunciata una sperimentazione per testare un medicinale a RNAi contro l'ipertensione, da somministrare solo una volta ogni sei mesi. “Sono in corso anche studi per emofilia o altri sull'iperossaluria”, dice l’esperto: “Si guarda con un certo interesse anche alla possibilità di utilizzare questo approccio nei tumori, dove l'idea è quella di mettere fuori uso le proteine anomale che guidano la proliferazione incontrollata. Ma a oggi - conclude - non si tratta di terapie che guariscono dalle malattie perché, pur agendo sulle cause, non le eliminano”.