Contro il cancro, giochiamoci il “jolly”

Si chiama approccio agnostico e consiste nello studiare un tumore dal punto di vista biomolecolare e genetico per scoprire quali mutazioni lo guidano e colpirle con terapie mirate. Non importa sapere in quale parte del corpo sia la malattia. Funziona, e in alcuni casi anche molto bene. Per i tumori con fusione dei geni Ntrk (Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase) la terapia con larotrectinib sta confermando le aspettative in termini di efficacia, sicurezza e durata della risposta nel tempo, con benefici clinici rilevanti.

Basti pensare che nel caso di tumori alle ghiandole salivari il tasso di risposta obiettiva (Orr) è stato dell'84% con un tasso di sopravvivenza globale dell'82% a 3 anni, mentre nel carcinoma polmonare la sopravvivenza mediana ha raggiunto i 40,7 mesi. I dati sono stati presentati al Congresso della Società europea di Oncologia Medica (European Society for Medical Oncology , ESMO), in corso a Parigi.

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Farmaci "jolly"

Come spiega Saverio Cinieri, presidente dell'Associazione italiana di oncologia medica (Aiom), i farmaci agnostici come larotrectinib possono essere considerati 'jolly' perché colpiscono in maniera selettiva alcune alterazioni genetiche, indipendentemente dall'organo interessato dalla patologia. La lotta a i tumori, infatti, si sta spostando in quella direzione: dall'organo colpito alle alterazioni molecolari - quelle che, se presenti, sono sensibili a farmaci mirati o all'immunoterapia.

"L'accesso dei pazienti alle terapie agnostiche inizia con l'esecuzione di un test di profilazione genomica, prosegue con l'interpretazione dei dati, per arrivare alla scelta terapeutica", precisa Cinieri. "Il punto chiave del nuovo processo è rappresentato dalla profilazione genomica, cioè dall'individuazione delle alterazioni che giocano un ruolo fondamentale nello sviluppo delle neoplasie, definite 'driver'. Da qui deriva la scelta del farmaco e l'indicazione terapeutica, indipendentemente dalla sede del tumore". 

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Un'arma potente contro i tumori Ntrk

In questo contesto si sta distinguendo per risultati la terapia con larotrectinib, un farmaco che blocca l'azione delle proteine Trk chimeriche che si originano quando il gene Ntrk si fonde con un altro gene non correlato. Queste proteine sono sempre attive e favoriscono la diffusione e la crescita di tumori solidi in diverse parti del corpo (per esempio polmone, tiroide, tratto gastrointestinale, sistema nervoso centrale, ghiandole salivari) sia in età adulta che pediatrica.

"L'inibizione delle proteine Trk chimeriche con larotrectinib è molto efficace e porta a risposte durature indipendentemente dall'età del paziente e dalla sede del tumore", ribadisce Carmine Pinto, direttore dell'Oncologia medica del Comprehensive cancer centre Ausl-Irccs di Reggio Emilia e Presidente Ficog (Federation of Italian Cooperative Oncology Groups). "E questo anche in tumori per i quali le aspettative terapeutiche erano molto limitate".

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Nel carcinoma del polmone, per esempio, la sopravvivenza globale mediana ha raggiunto 40,7 mesi, mentre nell'analisi dei tumori dell'adulto e pediatrici (esclusi i primitivi del sistema nervoso centrale) la durata della risposta (Dor) mediana è stata di 34,5 mesi e nel cancro delle ghiandole salivari il tasso di risposta obiettiva (Orr) è stato dell'84% con un tasso di sopravvivenza globale dell'82% a 3 anni. A settembre 2021, l'Agenzia Italiana del Farmaco (Aifa) ha approvato la rimborsabilità di larotrectinib per il trattamento delle neoplasie caratterizzate da fusione dei geni Ntrk. 

A caccia di mutazioni

Per gli esperti l'efficacia di lunga durata e il profilo di sicurezza favorevole osservati con larotrectinib confermano l'importanza dei test di profilazione genomica dei tumori con l'impiego della tecnologia Next Generation Sequencing (Ngs) per identificare i pazienti che potranno avere importanti benefici clinici dai farmaci mirati su target molecolari, e quindi per poter offrire programmi terapeutici personalizzati.

"Garantire l'accesso ai test Ngs è fondamentale per poter permettere l'utilizzo di questi farmaci", conclude Pinto. "Nel nostro Paese è indispensabile una governance dei test genomici e quindi della rete dei laboratori di biologia molecolare, nell'ambito delle reti oncologiche regionali, per garantire equità nell'impiego di queste terapie. Il finanziamento di 5 milioni per il 2022 e 2023 già previsto nella legge di Bilancio per i test Ngs e il relativo Decreto Attuativo in arrivo rappresentano un primo passo in questa direzione".