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Melanoma, buoni risultati per l'immunoterapia che infiltra i linfociti

Melanoma, buoni risultati per l'immunoterapia che infiltra i linfociti
I dati riguardano i pazienti più gravi e mostrano l'efficacia di questa nuova strategia: prelevare le cellule immunitarie del paziente, rinforzarle e poi reimmetterle in circolo
4 minuti di lettura

Per ora l'acronimo, "TILs", è noto soltanto a quegli specialisti che si occupano anche di ricerca in ambito oncologico. La sigla, dall'inglese, sta per linfociti che infiltrano il tumore. Sono quelli su cui sta lavorando la comunità scientifica per ampliare e diversificare la risposta dei pazienti all'immunoterapia. Una possibile nuova opportunità di cura, che sembra funzionare nei pazienti colpiti da un melanoma metastatico.

Questo il quadro che emerge da uno studio pubblicato sul "New England Journal of Medicine", i cui risultati erano stati anticipati già a settembre durante l'ultimo congresso della Società Europea di Oncologia Medica (Esmo). Un approccio di questo tipo potrebbe rappresentare una soluzione in più per quei pazienti che hanno registrato un fallimento dell'immunoterapia.

"TILs": di cosa si tratta?

La terapia con "TILs" rappresenta un nuovo paradigma per la cura dei tumori. E, nello specifico, di quelli solidi resistenti anche alle terapie più avanzate, per cui, al momento, non vi è nemmeno l'indicazione all'utilizzo delle Car-T. Il trattamento prevede che dal paziente si prelevi un piccolo campione di tessuto attraverso una biopsia o come residuo dell'intervento chirurgico.

Questo è il punto di partenza, avendo come riferimento la presenza nel tessuto tumorale dei linfociti T: ovvero i "soldati" che il nostro sistema immunitario utilizza per aggredire agenti esterni o cellule nel frattempo divenute cancerose. Un buon segno, che testimonia l'avvenuto riconoscimento dell'ospite indesiderato. Ma se "intrappolati" nel tumore in quantità ridotte, i linfociti T non riescono a svolgere appieno il proprio compito.

L'obiettivo della "TILs", una volta isolati dal tessuto tumorale, è quello di favorire l'espansione e attivazione di questi linfociti in laboratorio. Un processo che può durare da tre a sei settimane e che può far crescere il numero dei linfociti T da poche migliaia fino a 200 miliardi. A seguire, avviene la loro reinfusione nel paziente in modo da rendere più efficace l'attacco nei confronti del tumore. Un'ipotesi che sembra dare i risultati sperati, sulla base delle evidenze portate all'attenzione della comunità scientifica mondiale dai ricercatori del Netherlands Cancer Institute di Amsterdam e del National Center for Cancer Immune Therapy di Copenhagen.

Un aiuto per superare la resistenza all'immunoterapia

Questo è quanto si evince dalle conclusioni del primo studio di fase 3 in cui l'efficacia dei "TILs" è stata confrontata con quella di ipilimumab, il primo anticorpo immunoterapeutico della storia che agisce bloccando uno dei meccanismi che impediscono il riconoscimento delle cellule tumorali da parte dei linfociti T, CTLA-4. I 168 pazienti coinvolti nella sperimentazione avevano tutti un melanoma in fase avanzata (stadi 3C o 4), e quasi tutti avevano precedentemente ricevuto (senza risposta) una immunoterapia standard a base di farmaci anti-PD-1, i più usati nel trattamenti del melanoma.

I ricercatori li hanno suddivisi in due gruppi, per confrontare l'efficacia del trattamento con ipilimumab rispetto a quello con "TILs". Più efficace, quest'ultimo, nel confronto di quello che era l'obiettivo primario dello studio: comparare il periodo di sopravvivenza libera dalla progressione della malattia (7,2 mesi contro 3,1). Dati a cui aggiungere gli effetti diretti sui tumori: le metastasi sono scomparse del tutto nel 20 per cento dei pazienti trattati con "TILs" (rispetto al 7 per cento del gruppo di controllo) e si sono ridotte di dimensione in quasi 1 su 2 (contro il 21 per cento registrato nel gruppo in terapia con ipilimumab).

"I risultati dello studio dimostrano che questo approccio terapeutico è particolarmente efficace se adottato nei pazienti che hanno registrato un fallimento dell'immunoterapia con i farmaci anti-PD-1: ovvero nivolumab e pembrolizumab", spiega Marco Donia, l'unico italiano tra i ricercatori coinvolti in uno studio destinato ad aprire una nuova breccia nel campo dell'oncologia di precisione.

Obiettivo: rendere il melanoma metastatico una malattia cronica

L'immunoterapia ha rivoluzionato l'approccio nei confronti di una malattia che "se diagnosticata dieci anni fa, equivaleva di fatto a una condanna di morte", per dirla con Inge Marie Svane, direttore del centro di ricerca traslazionale del National Center for Cancer Immune Therapy di Copenhagen. "Adesso, invece, riusciamo a curare molti di loro e a permettere a questi pazienti di svolgere una vita normale".

Uno dei migliori esiti rimane comunque la cronicizzazione della malattia, non necessariamente la guarigione. Prolungando l'osservazione di questi pazienti, non è escluso però che si possano registrare dei casi di guarigione completa dalla malattia: con pazienti che potrebbero sopravvivere anche per decenni. Ma il traguardo è comunque di quelli più significativi, considerato lo scenario inevitabile fino a due lustri addietro.

Più delicata invece è la gestione degli effetti collaterali della "TILs", rilevati in tutti i pazienti. "Questi non dipendono tanto dalla somministrazione dei linfociti T quanto dalla chemioterapia che viene effettuata in regime di ricovero nella settimana che precede la reinfusione e dalla somministrazione di interleuchina 2, necessaria per supportare l'attecchimento dei TILs nell'organismo", aggiunge Donia, 38 anni, laurea e specializzazione all'Università di Catania prima di diventare ricercatore e docente di oncologia clinica all'Università di Copenaghen.

I due trattamenti ancillari sono simili a quelli che vengono effettuati nei pazienti costretti a sottoporsi al trapianto di cellule staminali emopoietiche. E spesso determinano un aumentato rischio di infezioni, oltre alla fatica, e a una febbre molto alta per alcuni giorni. "Gli effetti collaterali non sono trascurabili - chiarisce lo specialista -. Ma sono generalmente limitati alle tre settimane che seguono l'infusione, come dimostra il fatto che dopo questo intervallo di tempo quasi tutte le persone hanno ripreso regolarmente le proprie attività quotidiane".

"TILs" non è per tutti

Sulla terapia con i "TILs" si sta lavorando in diversi centri di ricerca europei: non soltanto ad Amsterdam e a Copenaghen, ma pure a Nantes, a Manchester, a Heidelberg e a Barcellona. Questo trattamento, nel momento in cui sarà approvato dall'Agenzia Europea del Farmaco (in tutto il Vecchio Continente) o attraverso la procedura d'eccezione che riguarda le terapie avanzate (può essere portata avanti anche da un singolo centro), non potrà essere però riservato a tutti i pazienti (nello studio ci si è fermati alla soglia dei 75 anni). Né somministrato in qualsiasi centro.

"Questo non è un problema - precisa Donia -. Nel caso dell'Italia, stiamo parlando di un'opzione che riguarderebbe ogni anno 150-200 pazienti. Basterebbe individuare 4-5 centri in tutta la Penisola in cui sviluppare le competenze necessarie nel processo di espansione e infusione dei linfociti T. E far convogliare lì i pazienti, se non direttamente soltanto i loro linfociti T da espandere".

Stando a una primissima rilevazione, al momento lungo lo Stivale sarebbero poche le strutture nelle condizioni di partire. Tra queste, sicuramente l'Istituto Romagnolo per lo Studio dei Tumori Dino Amadori di Meldola (Forlì-Cesena), la cui cell factory è attiva ormai da dieci anni. Ma il fronte di avanguardia potrebbe spingere anche altre strutture dotate di un'officina farmaceutica a mettersi al lavoro per acquisire quell'esperienza propedeutica all'offerta delle "TILs" ai propri pazienti.

"TILs": una prospettiva anche per altri tumori solidi

Il loro numero appare destinato a crescere, in considerazione degli studi in corso su pazienti con tumore al polmone e alla cervice uterina. E di quelli che potrebbero presto partire nei confronti di altre malattie che già oggi vengono trattate con l'immunoterapia fin dalla prima linea. È il caso del carcinoma squamocellulare (per rimanere all'ambito della pelle), dei tumori del rene, del colon-retto, del polmone, della vescica e del distretto testa-collo.

"Ritengo che questa nuova opzione terapeutica possa arrivare negli ospedali italiani nell'arco di un paio d'anni - conclude Donia -. Parliamo di un trattamento efficace e che, come dimostra il nostro studio, non richiede necessariamente il contributo di un'azienda farmaceutica". Anche nel rapporto costo-efficacia, dunque, i "TILs" potrebbero essere superiori rispetto all'immunoterapia "tradizionale" (in una proporzione di pazienti). Quella che, nel 2018, ha portato all'assegnazione del Premio Nobel per la Medicina e la Fisiologia a James Allison e a Tasuku Honjo. Ma oltre la quale già si guarda per offrire sempre più speranze ai malati di cancro.

Twitter @fabioditodaro